Gepost door: Michaël Laurent | 29 mei 2009

Aspirine voor primaire cardiovasculaire profylaxe: evidentie vs richtlijnen

Licentie: cc-by-nc-sa 2.0.

Licentie: cc-by-nc-sa 2.0.

Een nieuwe meta-analyse met individuele patiëntengegevens van grote gerandomiseerde studies biedt volgens een editeur “totop heden de beste compilatie van evidentie uit aspirine-studies” (JWatch Cardiology 2009).

Het resultaat bevestigt dat aspirine in lage dosis “een onzekere netto effect” heeft voor primaire cardiovasculaire preventie (in tegenstelling tot secundaire preventie, waar het overduidelijk wél nuttig is). De recente Amerikaanse preventierichtlijnen blijven aspirine voor primaire cardiovasculaire profylaxe onverminderd enthousiast steunen, hoewel ze toch proberen de voordelen en risico’s te verzoenen. Deze meta-analyse drukt ons met de neus op de harde feiten: het voordeel is veel kleiner dan de richtlijnen lijken uit te stralen.

Meta-analyse: aspirine in primaire en secundaire cardiovasculaire profylaxe

Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 30 mei 2009;373:1849-1860.

De Antithrombotics Trialists Collaboration is een groep van wetenschappers die zelf klinische studies over tromboprophylaxe hebben uitgevoerd, en omvat leden van elk van de zes primaire preventie studies in deze meta-analyse (British Doctors Study, US Physicians’ Health Study, Thrombosis Prevention Trial, Hypertension Optimal Treatment Study, Primary Prevention Project en de Women’s Health Study). Op deze manier konden ze de eerste meta-analyse publiceren die gebruik maakt van individuele patiëntengegevens (deze berekent dus niet louter een gewogen gemiddelde).

Deze zes studies bevatten 95’000 patiënten zonder gekend cardiovasculair lijden en zonder diabetes. Er werd parallel hieraan gekeken naar 17 studies over secundaire preventie met 17’000 patiënten. Van de zes primaire preventiestudies waren er 3 grote met ongeveer 5’000 patiënten, 2 studies met ongeveer 20’000 patiënten en één met bijna 40’000 patiënten (de Women’s Health Study). Twee van de ‘kleinere’ studies waren niet placebo-gecontroleerd. In principe namen deze patiënten geen andere medicaties zoals statines die hun basisrisico op hart- en vaataandoeningen nog verder zou kunnen verlagen.

In de studies over primaire preventie verminderde aspirine het absolute risico op een ernstig cardiovasculair probleem (hartaanval of beroerte) van 0.57% naar 0.51% per jaar (een zeer klein, maar door het grote aantal patiënten wel statistisch significant verschil, P = 0.0001). Er was vooral een daling van het aantal (niet-fatale) myocardinfarcten: van 0.23% naar 0.18% (opnieuw significant, P < 0.0001). Er was geen verschil in het totaal aantal beroertes (0.20% bij aspirine, 0.21% in de controlegroep) en het effect op ischemische CVA’s was nipt significant (daling van 0.12% naar 0.11%, P = 0.05). De vasculaire mortaliteit in beide groepen was gelijk (0.19%) en er was geen verschil in aantal dodelijke beroertes of hartaanvallen.

Deze kleine absolute risicoreducties betekenden in relatieve verschillen wel 12% minder ernstige vaataandoeningen en 23% minder niet-fatale myocardinfarcten, wat illustreert hoe misleidend dit kan zijn!

Wanneer beiden geslachten apart onderzocht werden, was er voor primaire preventie enkel een beschermend effect op coronaire vaatpathologie bij mannen, en was er enkel bij vrouwen een vermindering van cerebrale vaatpathologie. Dit effect, dat reeds eerder werd beschreven, was na statistische correctie (voor multipele vergelijkingen, zie woordenlijst) echter niet meer significant; het komt trouwens ook niet duidelijk uit de secundaire preventiestudies. Deze laatste twee argumenten worden in het begeleidende editoriaal betwist (Lancet 2009).

Dit alles neemt niet weg dat het absolute risico voor ouderen en voor mannen hoger is, en dat de risicoreductie voor hen dus wél klinisch relevant kan zijn, zoals we verderop zullen zien (zie onder “netto effect”).

In vergelijking met de studies over secundaire preventie was de relatieve risicoreductie even groot, alleen was het basisrisico veel hoger, zodat dit wel betekenisvolle verschillen in absoluut risio opleverde (daling van ernstige vasculaire problemen van 8.2% naar 6.7% per jaar of -1.5%, number needed to treat ongeveer 67, d.w.z. in secundaire preventie moeten 67 patiënten behandeld worden met aspirine om 1 ernstig cardiovasculair probleem te voorkómen).

Het aantal hemorrhagische CVA’s steeg met 0.01% per jaar en het aantal majeure extracraniële bloedingen (vnl. maagbloedingen) met 0.03% (van 0.07% naar 0.10%). Er was geen significante stijging van het aantal fatale bloedingen. Een bijzondere vaststelling was dat de risicofactoren voor ischemische complicaties zoals coronair en cerebraal vaatlijden, ook risicofactoren waren voor hemorrhagisch vaatlijden, m.a.w. de patiënten met een hoog risico op trombose hadden ook een hoger bloedingsrisico (de risicofactoren waren niet verbazingwekkend: leeftijd, mannelijk geslacht, diabetes, roken, hogere bloeddruk, BMI en cholesterol).

Wat is nu het netto effect van aspirine op trombose en bloedingen? De auteurs vatten samen dat zelfs voor een vrouw tussen 65 en 74 jaar, het aantal cardiovasculaire aandoeningen zou dalen met 0.6% maar het bloedingsrisico zou stijgen met 0.4%; met andere woorden, wanneer we duizend zulke vrouwen behandelen zullen we 6 hartaanvallen of beroertes voorkomen maar 4 bloedingen veroorzaken, zonder een netto effect op mortaliteit. Voor mannen tussen 50-59 jaar daalt het cardiovasculair risico 0.5% en stijgt het bloedingsrisico 0.2%; voor mannen van 65-74 jaar daalt het cardiovasculair risico 1.2% en stijgt het bloedingsrisico 0.5%.

We kunnen dit ook anders bekijken, vanuit het 5-jaars cardiovasculair risico (zoals bepaald volgens het SCORE-model): wanneer het risico <5%, 5-10% of >10% bedraagt, is de balans tussen verminderd cardiovasculair risico en gestegen bloedingsrisico resp. – 0.2% vs + 0.1 %, -1.4% vs + 0.4% en -2% vs +1%. Deze redenering veronderstelt dat deze patiënten geen andere middelen zoals statines zouden nemen (wat dus bij hogere SCORE-categorieën niet het geval zou zijn), waardoor het voordeel van aspirine kleiner zou worden. Slechts 9% van de patiënten in deze meta-analyse had een 5-jaars cardiovasculair risico >5%.

In alle geval kan men besluiten dat in primaire preventie de number needed to treat hoog is. Het is vooral ook afwegen tussen minder niet-fatale myocardinfarcten en meer maagbloedingen: we weten weinig over de voorkeur van patiënten als ze deze twee risico’s moeten afwegen, en we weten niet of deze niet-fatale infarcten b.v.b. ook gepaard gaan met hartfalen en verminderde levenskwaliteit (niet-fatale gastro-intestinale bloedingen lijken alleszins minder gevaarlijk).

De richtlijnen

Licentie: cc-by-nc-nd 2.0.

Licentie: cc-by-nc-nd 2.0.

De huidige richtlijnen zijn erg positief over en promoten sterk de primaire cardiovasculaire preventie met aspirine; ondanks het feit dat het primair eindpunt van de zes bovenstaande studies steeds negatief was, wordt er aan aspirine voor deze indicatie toch de hoogste graad van evidentie toegekend. Er wordt ook vaak gedacht dat primaire preventie moet starten boven een bepaalde leeftijd (rond de 50 jaar). Daarenboven wordt er vaak een onderscheid gemaakt tussen mannen en vrouwen, hetgeen door deze meta-analyse tegengesproken wordt.

De recente richtlijnen van het Amerikaanse preventieorgaan U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) zijn hier een voorbeeld van (Ann Intern Med 2009). Ze raden gebruik van aspirine in primaire preventie aan om bij mannen tussen 45 en 79 jaar het aantal myocardinfarcten en voor vrouwen tussen 55 en 79 jaar het aantal beroertes te verminderen, wanneer dit opweegt tegen het gastrointestinaal bloedingsrisico (voor jongere of oudere patiënten wordt aspirine afgeraden).

De meeste richtlijnen houden weinig rekening met het bloedingsrisico (Heart 2005; Circulation 2002), een onderwerp waarvoor cardiologen steeds meer interesse lijken te hebben (b.v.b. Circulation 2009). De USPSTF richtlijnen geven een interessante tabel (link) waarin het cardiovasculair risico tegen het bloedingsrisico wordt afgewogen. De auteurs van de huidige meta-analyse wijzen erop dat leeftijd niet de enige factor is die het bloedingsrisico bij mensen met een hoger cardiovasculair risico verhoogt; mogelijks wordt het risico op bloedingen hierdoor te laag ingeschat. Bovendien gaat de USPSTF ervan uit dat een hartaanval voorkomen belangrijker is dan het risico op een maagbloeding te vergroten, en lijken ze voorbij te gaan aan het feit dat er honderden patiënten behandeld moeten worden om één niet-fataal infarct te voorkomen.

Het doel van primaire preventie is nobel aangezien coronaire of cerebrale trombosen van bij hun eerste manifestatie ernstige morbiditeit en mortaliteit kunnen veroorzaken. Bovendien is aspirine spotgoedkoop en overal beschikbaar. We moeten daarbij echter niet blind zijn voor de neveneffecten waaraan we een groot deel van de populatie blootstellen indien we alle 50-plussers met een of andere cardiovasculaire risicofactor aspirine geven. Gezien we een goede vorm van secundaire preventie hebben, is het vooral belangrijk een vermindering te bekomen van de tromboses die van in het begin dodelijk zijn of zware onherstelbare schade aanrichten.

Recente studies over primaire preventie bij patiënten mét diabetes (b.v.b. POPADAD-studie, BMJ 2008; JAMA 2008) waren eveneens negatief, hetgeen aantoont dat men de ene hoogrisicogroep (patiënten in secundaire preventie) niet zomaar kan vergelijken met de andere hoogrisicogroep (diabeten). Heel wat endocrinologen herkennen in deze studies tóch weer positieve gegevens, terwijl slechts een enkeling durft zeggen waar het op staat: de huidige richtlijnen dienen afgezwakt te worden (Nat Rev Endocrinol 2009; Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2009, BMJ 2008).

Besluit

Velen hadden verwacht dat de Amerikaanse preventiedienst USPSTF en anderen hun richtlijnen zouden aanpassen, doch deze bleven onverminderd enthousiast. Deze meta-analyse drukt ons met de neus op de feiten: de verschillende grote studies konden geen nut aantonen van aspirine als primair preventiemiddel voor een groot deel van de bevolking (b.v.b. alle mannen ouder dan 50).

Het komt er volgens verschillende editorialen vooral op aan trombosepreventie af te wegen tegen bloedingsrisico en daarbij rekening te houden met de doelstellingen, ideeën, voorkeuren en basisrisico’s van de patiënt. Dit vereist niet alleen een goede communicatie in een overlegmodel, maar ook goed gebruik van risico-inschattingstabellen. Statines dienen eveneens overwogen te worden op basis van het totale cardiovasculaire risicoprofiel. Daarnaast zijn er ongetwijfeld nog verschillende middelen om met weinig neveneffecten en zonder overdreven medicalisering het cardiovasculair risico te verlagen… rookstop, vermagering, voldoende beweging en gezonde voeding.

P.S.:

Aspirine heeft mogelijks ook een preventief effect op mortaliteit door o.a. colorectaal carcinoom (Lancet Oncol 2009, Lancet 2007) doch dit werd in de zes studies niet onderzocht gezien de maximale opvolging 10 jaar bedroeg, en een gunstig oncologisch effect pas na een decennium verwacht wordt. Minstens twee grote klinische studies zullen in de komende jaren verschijnen over primaire cardiovasculaire preventie met aspirine bij patiënten met een matig verhoogd risico (5-10% op 5 jaar): de ASPREE studie (die 15’000 70-plussers zal volgen) en de ARRIVE studie (die 12’000 personen zal volgen).

Advertenties

Responses

  1. […] zoals bij de meta-analyses over aspirine bij niet-diabetici (Journal Club, mei 2009) blijven we met de vraag zitten wat de impact is van de niet-fatale myocardinfarcten die (althans […]

  2. […] hier kwam werd een gevestigde waarheid afgebroken; aspirine bleek niet nuttig voor routinematige primaire cardiovasculaire preventie. Er woedde een controverse rond de associatie van omeprazol en clopidogrel, met een potentieel […]

  3. […] Aspirine voor primaire cardiovasculaire profylaxe: evidentie vs richtlijnen (29 mei 2009) […]

  4. […] Aspirine voor primaire cardiovasculaire profylaxe: evidentie vs richtlijnen (29 mei 2009) […]

  5. […] Aspirine voor primaire cardiovasculaire profylaxe: evidentie vs richtlijnen (29 mei 2009) […]


Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Categorieën

%d bloggers liken dit: