Gepost door: Michaël Laurent | 29 juni 2009

Lantus geassocieerd aan verhoogd kankerrisico?

Zie onderaan dit bericht voor video-editorials.

Vijf studies die vrijdag online gepubliceerd werden (en vrij beschikbaar zijn) in Diabetologia onderzoeken de associatie tussen therapie met insuline glargine (Lantus®, Sanofi-Aventis) en kanker.

Een eerste Duitse cohortstudie suggereerde het verband; vervolgens vroeg het tijdschrift en haar moederassociatie, de European Association for the Study of Diabetes (EASD), aan drie andere onderzoeksgroepen om gelijkaardige analyses uit te voeren. Twee van deze extra analyses suggereren een associatie tussen insuline glargine en borstkanker; de derde studie is negatief. Het betreft zeer grote studies met tienduizenden tot honderduizend patiënten.

Een vijfde studie is een post-hoc analyse van een gerandomizeerde studie over retinopathie, uitgevoerd door Sanofi-Aventis zelf. Deze studie vond geen globale stijging van de kankerincidentie; de studie was echter te klein (500 patiënten kregen insuline glargine, 500 kregen insuline NPH; studieduur 4 jaar) om de incidentie van specifieke tumoren te onderzoeken.

De Amerikaanse Diabetes Associatie (ADA) noemt de studies alvast preliminair, tegenstrijdig en verwarrend, en roept patiënten op hun insuline niet te stoppen op basis van deze studies. De EASD roept dringend op tot meer onderzoek, maar benadrukt dat patiënten beter niet stoppen met hun insulinetherapie, en dat ze hun arts moeten raadplegen indien ze bezorgd zijn over deze nieuwe gegevens.

Achtergrondinformatie

Insuline glargine is een synthetisch, langwerkend insuline-analoog dat verkregen werd door bepaalde aminozuren van het humane insuline te substitueren. Het heeft een duidelijke plaats in de behandeling van type 1 diabetes; over het nut ervan bij type 2 diabetes bestaat discussie.

Uit systematische reviews van epidemiologische studies blijkt dat patiënten met diabetes sowieso een verhoogd risico op bepaalde tumoren hebben. Hun relatief risico voor colorectaal carcinoom bedraagt 1.30, 1.24 voor blaaskanker, 1.20 voor borstkanker, 1.82 voor pancreascarcinoom en 2.10 voor endometriumcarcinoom.

Daarnaast vonden sommige in vitro studies ook een licht direct en indirect mitogeen effect van insuline op dierlijke tumorcellen. Aspart, lispro en detemir hadden in één studie geen of een slechts licht verhoogd mitogeen potentieel, terwijl insuline glargine 6-8x meer mitogeen werd bevonden dan humane insulines (Diabetes 2000; studie van Novo Nordisk). Bepaalde auteurs vonden in het verleden reeds een verband tussen de behandelingsduur met insuline en het risico op colorectaal carcinoom (Gastroenterology 2004). In andere studies was metformine daarentegen geassocieerd met een verlaagd risico op tumoren.

Eerste studie

Hemkens LG et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia. Online gepubliceerd 26 mei 2009.

Duitse onderzoekers dienden in augustus 2008 een artikel in waarin ze zochten naar een associatie tussen kanker en monotherapie met humane of synthetische insulines (lispro, glargine en aspart; resp. Humalog®, Lantus® en Novorapid®; het nieuwere insuline detemir ofte Levemir® werd niet onderzocht). Ze kregen hiervoor gegevens van 127’031 patiënten van het grootste Duitse ziekenfonds. De mediane opvolgingsduur bedroeg 1.41 jaar. Er werd statistisch gecorrigeerd voor verschillen tussen de onderzochte groepen met zgn. Cox regression models.

De studie vond een positieve associatie tussen incidentie van nieuwe kankerdiagnoses en de insulinedosis, ongeacht het type insuline. De laagste dosissen werden gebruikt van insuline glargine, en wanneer niet voor de insulinedosis werd gecorrigeerd, ging dit gepaard met het laagste kankerrisico. Na statistische correctie voor de dosis, verhoogde insuline glargine het kankerrisico i.v.m. de humane insulines: de hazard ratio bedroeg 1.09 (95% CI 1.00-1.19) voor een dagdosis van 10 IU, 1.19 (95% CI 1.10-1.30) voor 30 IU en 1.31 (95% CI 1.20-1.42) voor 50 IU. Deze gegevens suggereren een dosis-respons relatie.

De groepen verschilden sterk voordat er statistische correcties werden toegepast; hierdoor bestaat het risico dat de gevonden associatie eerder het gevolg is van niet-gecorrigeerde confounders (zie woordenlijst) en niet te wijten is aan het gebruik van insuline glargine zelf. Bovendien is de opvolgingsduur kort en is er geen informatie over specifieke tumoren beschikbaar (de auteurs plannen zelf verdere analyses; later in 2009 zou meer informatie beschikbaar moeten worden).

Zweedse gegevens

Jonasson JM et al. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies–a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia. Online gepubliceerd 26 mei 2009.

Een groep Zweedse wetenschappers gebruikte gegevens uit verschillende nationale registers over kanker, diabetes en andere mogelijk interessante variabelen (BMI, roken enz.). Het betrof 114’841 patiënten, waarvoor de oncologische diagnoses gedurende 2006 en 2007 werden bekeken.

In dit statistisch model was er geen associatie tussen bepaalde insulines en tumoren, behalve een verhoogd risico op borstkanker bij monotherapie met insuline glargine (relatief risico 1.97, 95% CI 1.29-3.00).

Bij patiënten die insuline glargine in combinatie met andere insulines gebruikten, was er geen verhoogd risico. Deze patiënten waren jonger en hadden vaker type 1 diabetes. De verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat deze patiënten een lager basisrisico op tumoren hebben, zeker gezien de korte opvolgingsduur van 2 jaar. Anderzijds zou dit er op kunnen wijzen dat insuline glargine veilig is, en dat de bevindingen niet berusten op een oorzakelijk verband, maar wel op ongemeten confounders (die enkel in een gerandomizeerde studie vermeden kunnen worden).

De auteurs waarschuwen dat er “geen definitieve conclusies over een mogelijke causale relatie tussen het gebruik van insuline glargine en het optreden van maligniteiten kan getrokken worden uit de resultaten van deze studie.”

Schotse studie

SDRN Epidemiology Group. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: A study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia. Online gepubliceerd 26 mei 2009.

In deze studie werden eveneens gegevens uit het diabetesregister verbonden met gegevens uit het kankerregister. Het betrof 49’106 diabeten, waarvan ongeveer 1/4 nieuwe gebruikers waren.

Indien insuline glargine in combinatietherapie werd gebruikt, werd er geen associatie met nieuwe tumordiagnoses gevonden. Dit waren vooral jongere type 1 diabeten. Bij de diabeten die insuline glargine in monotherapie kregen (vnl. oudere type 2 diabeten) was er wél een verhoogd kankerrisico i.v.m. andere insulines (hazard ratio 1.55 tot 1.73 afhankelijk van het gebruikte model).

Er kon geen verschil gevonden worden voor long-, colorectaal-, prostaat- of pancreascarcinoom. Bij de gebruikers van insuline glargine in monotherapie was er wel een verhoogde incidentie van borstkanker (relatief risico 3.39 tot 5.04, afhankelijk van het gebruikte model). De absolute grootte van dit verschijnsel was klein: het zou gaan om 1 à 2 extra borstkankerdiagnoses per jaar per 1000 behandelde vrouwen.

Vierde, negatieve studie

Currie CJ et al. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia. Online gepubliceerd 26 mei 2009.

Het betreft een retrospectieve cohortstudie van huisartsgegevens van 62’809 patiënten met diabetes.

In deze studie was monotherapie met metformine geassocieerd met het laagste kankerrisico. Ten opzichte van de patiënten die metformine in monotherapie kregen, was er een verhoogd kankerrisico met sulfonylurea’s (RR 1.36, 95% CI 1.19-1.54) en insulinetherapie (RR 1.42, 95% CI 1.27-1.60). Wanneer metformine aan insulinetherapie werd toegevoegd, was er een verlaagd kankerrisico (RR 0.54, 95% CI 0.43-0.66).

Ten opzichte van metformine-gebruikers hadden patiënten die met insuline werden behandeld in deze studie een verhoogd risico op pancreas- en colorectaal carcinoom, maar niet op borst- of prostaatkanker. Er was geen significant verschil in kankerrisico tussen de sulfonylurea’s (secretagogen) en de insulines, wat pleit tegen een effect van insuline zelf. Er was ook geen significant verschil tussen humane insulines en insuline glargine.

Besluit

De opvolgingsduur van deze studies bedroeg slechts enkele jaren; te kort voor het induceren van nieuwe tumoren. Insulines veroorzaken dus geen nieuwe tumoren; er is wel mogelijk een gestimuleerde weefselgroei bij reeds bestaande tumoren, die evt. bij oudere type 2 diabeten aanwezig kunnen zijn.

Zeer grote epidemiologische studies zoals deze zijn bekend om het feit dat ze moeilijk te interpreteren zijn. Het lijkt bizar dat gebruik van insuline glargine in monotherapie geassocieerd is aan kanker, terwijl dat niet het geval is in combinatietherapie. Dit doet het vermoeden rijzen dat er ongemeten variabelen in het spel zijn.

Nochtans vormen deze studies zeker een grond voor verder onderzoek naar de veiligheid van insuline glargine; er is immers een biologisch plausibel mechanisme met een potentieel klinisch correlaat. De studies zijn exploratief en kunnen géén grond zijn om insuline glargine, dat gestart werd voor de juiste indicaties, terug af te schaffen.

Wat zijn dan de implicaties voor patiënten? Ten eerste is er alleen een duidelijke bezorgdheid omtrent monotherapie met insuline glargine en borstkanker bij volwassen type 2 diabeten (waarmee de discussie zich al fel beperkt; b.v. niet van toepassing op kinderen, mannen, of mensen onder combinatietherapie of patiënten die humane vormen van langwerkende insuline gebruiken). Bemoedigend is ook het feit dat metformine de kankerincidentie lijkt te verlagen. Meer evidentie zou in de komende maanden beschikbaar worden.

Video-editorials van de EASD (deel 1 en 2)

Add to FacebookAdd to DiggAdd to Del.icio.usAdd to StumbleuponAdd to RedditAdd to BlinklistAdd to TwitterAdd to TechnoratiAdd to FurlAdd to Newsvine

Advertenties

Responses

  1. […] articles and some blogposts (i.e. a balanced blogpost at Diabetesmine, a blog of a patient) and a very thorough blogpost in Dutch), I rather conclude that the recent publications in Diabetologica, dr Mintz* refers to, do not […]

  2. […] epidemiologisch onderzoek werd een verband gesuggereerd tussen Lantus en kanker. Een grote studie onderzocht de voor- en nadelen van verschilende insulineschema’s als […]


Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit /  Bijwerken )

Google photo

Je reageert onder je Google account. Log uit /  Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit /  Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit /  Bijwerken )

Verbinden met %s

Categorieën

%d bloggers liken dit: