Gepost door: Michaël Laurent | 1 juli 2009

Bieden CRP en andere nieuwe biomarkers een voordeel bij cardiovasculaire preventie?

Heel wat patiënten blijken coronaire vaataantasting te ontwikkelen ondanks het feit dat ze slechts één of helemaal geen van de klassieke cardiovasculaire risicofactoren hebben (roken, hypertensie, diabetes, dyslipidemie, overgewicht en familiaal risico). Vandaar de interesse voor nieuwe biomarkers die een betere risicostratificatie en een gerichte primaire cardiovasculaire preventie kunnen toelaten.

De voorbije jaren kwam men tot het inzicht dat inflammatie een cruciale rol speelt in elke stap van de pathogenese van coronair vaatlijden; dit is dus een inflammatoire aandoening! Epidemiologische studies hebben keer op keer aangetoond dat hogere waarden van C-reactief proteïne (CRP) gecorreleerd zijn met een hoger cardiovasculair risico.

Het CRP-molecule.
Het CRP-molecule.

Recent onderzoekt men nu de volgende stap in dit paradigma: moeten we een te hoog CRP behandelen? Hiervoor gebruikt men een zeer sensitieve CRP-bepaling (hoog sensitief CRP, hs-CRP), die veel kleinere CRP-stijgingen kan detecteren. Hierin was de JUPITER studie pivotaal (NEJM 2008); deze gerandomizeerde placebo-gecontroleerde studie vond dat patiënten met een normaal lipidenprofiel maar een gestegen hs-CRP (≥ 2.0 mg/L) voordeel hadden van een behandeling met een rosuvastatine. Van statines is geweten dat ze via hun zgn. pleiotrope effecten anti-inflammatoir kunnen werken.

De vraag blijft echter of CRP en andere nieuwe biomarkers een voordeel bieden t.o.v. de gevestigde cardiovasculaire risicofactoren, of nog in hoeverre ze tussen de patiënten met een schijnbaar laag risico een groep kunnen identificeren die in werkelijkheid een hoger risico heeft.

Bestaande studies die een antwoord op deze vraag proberen te geven, vonden een tegenstrijdig antwoord. Alleszins lijken ze potentieel nuttige informatie te leveren in een hoogrisico-populatie, terwijl hun nut twijfelachtig is in een populatie met een laag- of intermediair risico. Dit is net de groep waaruit we een selectie van hoogrisico-individuen zouden willen maken.

Speelt CRP een oorzakelijke rol?

Elliott P et al. Genetic loci associated with C-reactive protein levels and risk of coronary heart disease. JAMA. 1 juli 2009;302(1):37-48.

Deze studie onderzocht of CRP zélf een oorzakelijke rol speelt, dan wel moet beschouwd worden als een parameter van atherosclerose.

Er werd een genoom-wijde associatiestudie (zie woordenlijst) opgezet met gegevens van deelnemers aan vijf studies (n = 17’967). De gevonden polymorfismen die geassocieerd waren met hogere CRP-spiegels, werden bevestigd in een bevestigings-populatie (replicatieset) van 13’615 studiepatiënten.

Via genoom-wijde associatiestudies kunnen genetische factoren geïdentificeerd worden die verantwoordelijk zijn voor een klein deel van de variatie in b.v. CRP: in dit geval verklaarde de individuele genen slechts 0.2 tot 1.3%, doch de associatie is wél zeer significant (P ≤ 10–10). Er werden vijf polymorfismen gevonden die zeer sterk correleerden met hogere CRP-spiegels (in het gen voor CRP, de leptine receptor, interleukine 6, apo-lipoproteïne APOE-CI-CII, en hepatocyt nuclear factor 1A, een transcriptiefactor in de lever; deze genen waren reeds bekend uit vroegere studies).

Vervolgens werd gekeken of deze genetische factoren onafhankelijk geassocieerd waren met een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen (zgn. mendeliaanse randomizatiestudie, waarbij de willekeurige verdeling van allelen bij de geboorte als het ware beschouwt wordt als een gerandomizeerde studie). Hiervoor werden gegevens gebruikt van meer dan 28’000 patiënten met een coronair incident, en 100’000 controles. Er werd geen significante associatie vastgesteld, wat impliceert dat een genetisch verhoogd hs-CRP geen risicofactor is voor atherosclerose. Met andere woorden, CRP is een intermediaire marker maar lijkt zelf geen oorzakelijke rol te spelen.

Bieden CRP en andere nieuwe biomarkers een voordeel t.o.v. gevestigde cardiovasculaire risicofactoren?

Melander O et al. Novel and conventional biomarkers for prediction of incident cardiovascular events in the community. JAMA. 1 juli 2009;302(1):49-57.

In deze studie werden verschillende nieuwe biomarkers tegelijk bestudeerd:

  • C-reactief proteïne (CRP), meest bekend als inflammatoire parameter
  • N-terminaal pro- B-type natriuretisch peptide (NT-pro-BNP), meest bekend als marker voor hartfalen
  • Cystatine C, een parameter voor nierfunctie die minder beïnvloed wordt door allerlei factoren dan creatinine
  • Lipoproteïne-geassocieerd fosfolipase 2 (Lp-PLA2),midregionaal proadrenomedulline (MR-proADM) en midregionaal proatriaal natriuretisch peptide (MR-proANP); alledrie factoren die in vorige studies correleerden met het risico op myocardinfarcten, of met de prognose na een vorig myocardinfarct

Het betrof een analyse die deel uitmaakte van de Malmö Diet and Cancer (MDC) studie, een populatie-gebaseerde, prospectieve, epidemiologische cohortstudie in Malmö, Zweden. Er waren klassieke cardiovasculaire risicoparameters beschikbaar van 5’067 patiënten.

Na 12.8 jaar opvolging waren er 418 cardiovasculaire events. CRP, NT-pro-BNP en MR-proADM waren geassocieerd met cardiovasculaire en/of coronaire events. Er was slechts een klein aantal patiënten (5-8%) die in een andere risicogroep geclassificeerd werden, en de netto verbetering was niet significant. Het meeste voordeel werd gevonden in de intermediaire risicogroep; er was echter vooral een herklassificatie naar lagere risicogroepen.

De auteurs besluiten dat nieuwe parameters in hun studiepopulatie slechts een minimaal voordeel boden, en dat ze niet nuttig waren om een groep patiënten met een schijnbaar laag risico te herklassificeren naar een hoger risico (dit gebeurde slechts bij 1% van de patiënten).

BESLUIT

Deze studies benadrukken dat we uit de grote JUPITER studie zeker geen verkeerde conclusies mogen trekken. De JUPITER studie toonde aan dat een grote groep patiënten voordeel heeft bij behandeling met statines. Het is echter geen studie die het nut van hs-CRP bepaling op zich onderzoekt. De tijd lijkt nog niet rijp om in de dagelijkse praktijk hs-CRP mee te nemen als cardiovasculaire risicofactor. We moeten waarschijnlijk ook niet het CRP op zich behandelen, maar wel de onderliggende atherosclerose.

Add to FacebookAdd to DiggAdd to Del.icio.usAdd to StumbleuponAdd to RedditAdd to BlinklistAdd to TwitterAdd to TechnoratiAdd to FurlAdd to Newsvine

Advertenties

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Categorieën

%d bloggers liken dit: