Gepost door: Michaël Laurent | 27 juli 2009

Dronedarone: een minder toxische variant van amiodarone

Zimetbaum PJ. Dronedarone for atrial fibrillation — an odyssey. N Engl J Med. 2009 Apr 30;360(18):1811-3.

Op 2 juli keurde the Amerikaanse geneesmiddelenregulator FDA dronedarone (Multaq®, Sanofi-Aventis) goed voor de indicatie “behoud van sinusritme bij patiënten met voorkamerfibrillatie (VKF) of -flutter”. Wat moeten we weten over dit nieuw anti-aritmicum, vooraleer de medisch vertegenwoordigers er ons mee komen verleiden?

Structuur en fysiologie

Dronedarone lijkt structureel erg op amiodarone. De belangrijkste verschillen zijn het ontbreken van de iodiumgroepen (blauwe sterren) en het toevoegen van een weinig lipofiele methylsulfonamidegroep (rode ster).

Dronedarone lijkt structureel erg op amiodarone. De belangrijkste verschillen zijn het ontbreken van de iodiumgroepen (blauwe sterren) en het toevoegen van een weinig lipofiele methylsulfonamidegroep (rode ster).

Dronedarone lijkt structureel erg goed op amiodarone, behoudens drie wijzigingen; (1) er ontbreekt een iodiumgroep, wat leidt tot minder schildklier- en andere orgaantoxiciteit bij chronisch gebruik, (2) er werd een methylsulfonamidegroep toegevoegd, wat leidt tot minder vetoplosbaarheid en minder neurologische neveneffecten (o.a. neuritis), en (3) het molecule bevat en andere koolstofstaart, zonder implicaties. Men kan zich wel de vraag stellen of de sulfa-groep zal leiden tot type I hypersensitiviteitsreacties zoals deze klassiek iets frequenter gezien worden bij sulfonamide-geneesmiddelen; dit wordt nergens vermeld. Deze substituent zorgt alleszins voor een veel korter halfleven (ca. 30 uur ipv. verschillende weken bij amiodarone).

Zoals amiodarone heeft dronedarone antiadrenerge effecten en inhibeert het verschillende ionenstromen, waardoor het vergelijkbare anti-aritmische eigenschappen heeft (in alle vier categorieën van Vaughan-Williams). In tegenstelling tot amiodarone heeft het een duidelijk negatief inotroop effect (toch één van de grote voordelen van amiodarone). Het is net als amiodarone een substraat van CYP3A4 en een inhibitor van CYP3A4 en CYP2D6. Er is geen interactie met vitamine K-antagonisten, maar wel met digoxine (net als bij amiodarone) en statines (i.t.t. amiodarone). Net zoals bij amiodarone is er een klein risico op QTc-verlenging.

Dronedarone treedt in competitie met creatinine op niveau van de tubulaire secretie; het verhoogt de creatinine serumspiegels zonder een werkelijk effect op de nierfunctie. Dit is dus geen reden om ACE-inhibitoren of andere medicatie te stoppen of te wijzigen.

Klinische gegevens

Dronedarone lijkt meer gastrointestinale neveneffecten te hebben en minder orgaantoxiciteit op niveau van de schildklier, longen, lever en huid, hoewel de meeste studies eigenlijk té kort (≤ 21 maanden) liepen om zekere uitspraken op lange termijn toe te laten.

In de EURIDIS en ADONIS studie (NEJM 2007) bij patiënten zonder structureel hartlijden was dronedarone effectiever dan placebo voor het behoud van sinusritme (64% recidief VKF of VKflutter met dronedarone, 75% met placebo). Hieruit blijkt al dat dronedarone veel minder effectief is dan amiodarone, waarmee slechts 35% recidief werd gezien na 16 maanden in voorgaande studies. Bij een recidief onder dronedarone was het ritme 12 à 15 slagen per minuut trager, en de bloeddruk van de patiënten was iets verlaagd.

In de ANDROMEDA studie (NEJM 2008) werd het medicijn onderzocht bij patiënten met een verminderde linker ventrikel ejectiefractie (<35%) en gedecompenseerd hartfalen; zo’n 40% van de patiënten had VKF. Na 7 maanden werd de studie gestaakt o.w.v. een verdubbeling van de mortaliteit in de studiegroep, vnl. door hartfalen. Het geneesmiddel wordt daarom afgeraden voor gebruik bij patiënten met ernstig hartfalen (zeker NYHA klasse IV).

In de daarop volgende ATHENA studie (NEJM 2009) werden 4628 patiënten onderzocht, waarvan slechts 3.9% en 11.9% een ejectiefractie <35% resp. 45% hadden. 17% had hartfalen symptomen van NYHA klasse II, en 4.4% had NYHA klasse III. Daarmee betreft het een populatie met veel minder ernstig hartfalen vergeleken met de ANDROMEDA studie. In deze studie was er geen verschil in mortaliteit tussen dronedarone en placebo.

Op vraag van de Europese geneesmiddelenregulator EMEA werd in de DIONYSOS-studie dronedarone vergeleken met amiodarone. Na een half jaar behielden slechts 37% van de patiënten in de dronedarone-groep hun sinusritme, tegenover 58% in de amiodarone-groep.

Dronedarone voor rythm control?

De AFFIRM studie (NEJM 2002) toonde echter aan dat bij patiënten met VKF het behoud van sinusritme in het algemeen geen duidelijke voordelen heeft tegenover controle van de polsfrequentie (m.a.w. patiënten met VKF verdienen levenslange anticoagulatie ondanks het feit of ze intermittente of persisterende VKF hebben; en rythm control is niet beter dan het eenvoudigere rate control).

Ondanks bewijzen vóór ritmecontrole, blijft de interesse in deze strategie erg groot. Een deel van de verklaring ligt mogelijk in het feit dat de geneesmiddelen die gebruikt kunnen worden om het sinusritme te behouden, zo’n slecht veiligheidsprofiel hebben. Toch zullen studies moeten uitwijzen of dronedarone (of catheter-ablatie, een andere nieuwigheid) een betere therapie zijn dan eenvoudige vertraging van de polsfrequentie.

BESLUIT: Waar past dronedarone in het anti-aritmisch armamentarium?

Ondanks een gebrek aan duidelijke evidentie dat behoud van sinusritme superieur is aan het onder controle brengen van de polsfrequentie, behouden veel artsen al te vaak een voorkeur voor deze eerste strategie. Bij patiënten bij wie tóch voor ritmecontrole gekozen zou worden, is amiodarone reeds lang een uniek anti-aritmicum, dat helaas heel wat vervelende neveneffecten heeft.

Dronedarone is een alternatief dat hoogstwaarschijnlijk veel minder toxisch is (hoewel we nog weinig lange-termijn gegevens hebben), maar tegelijk ook duidelijk minder effectief is, en niet geschikt is voor patiënten met ernstig hartfalen. Het valt af te wachten of het betere veiligheidsprofiel voldoende reden zal zijn om de voorschrijvers te overtuigen om over te schakelen van amiodarone naar dronedarone.

Add to FacebookAdd to DiggAdd to Del.icio.usAdd to StumbleuponAdd to RedditAdd to BlinklistAdd to TwitterAdd to TechnoratiAdd to FurlAdd to Newsvine

Advertenties

Responses

  1. […] Daarnaast verscheen de langverwachte en zeer positieve studie over dabigatran als alternatief voor warfarine bij VKF. De eerste directe renine inhibitor werd in België beschikbaar; voorlopig blijven de indicaties beperkt. Er verscheen ook een interessante studie over dronedarone als minder toxisch alternatief voor amiodarone. […]

  2. Geachte redactie,

    Wanneer verwacht u dat dronedarone in Nederland wordt toegelaten?

    In welke Europese landen is dronedarone reeds toegelaten?

    In afwachting van uw reactie,

    met vriedelijke groet,

    R.G. Bikkers

    • Beste heer Bikkers,

      Eergisteren was ik in Duitsland, waar ik vernam dat daar al in veel gevallen geen Amiodaron/Cordarone, maar Dronedarone wordt voorgeschreven.
      Juist vanwege de minder toxische bijwerkingen i.t.t. Cordarone, welke al dan niet kan leiden tot onomkeerbare schade aan organen.

      Momenteel zijn er ook studies, met heel goede resultaten, waarbij alleen Magnesium wordt toegepast.

  3. Beste,

    Ik ben niet op de hoogte van de vorderingen op dat gebied. Voor zover ik weet is het nog nergens in Europa beschikbaar.

    mvg,

  4. klacht over amiodaron is o.a verbranden door uv ?van zonlicht.

  5. […] Dronedarone: een minder toxische variant van amiodarone (27 juli 2009) […]

  6. […] Daarnaast spreekt de ESC zijn voorkeur uit voor dronedarone, een alternatief voor amiodarone zonder iodium-groep dat minder krachtig is maar ook minder orgaantoxiciteit vertoont [zie JournalClub 5 sept 2010 en 27 juli 2009]. […]

  7. […] Dronedarone: een minder toxische variant van amiodarone (27 juli 2009) […]

  8. Beste,
    Zeer recent heeft mijn arts Dronidarone als alternatief aanbevolen voor Cordarone die inderdaad diverse schadelijke effekten heeft.
    Blijkbaar nog niet in België verkrijgbaar, laat staan terugbetaling.
    Sedert het nemen van Cordarone (+/- 4 jaar heb ik geen VKF meer gehad.
    Is Dronidarone aanbevolen? en in welk land verkrijgbaar?

  9. Ik gebruik al 8 maanden amiodaron maar heb erg veel problemen ,zoals b v na het nuttigen van maaltijd heb ik na ongeveer 2 uur weer ernstige honger en heb het dan ziek en misselijk makende honger. Ik heb hartritme stoornis maar buiten de hongergevoelens vele andere
    Bijwerkingen echt niet prettig.
    Gaarne reactie op : aabontekoe@ail.com


Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Categorieën

%d bloggers liken dit: