Orale anticoagulatietherapie: nieuwe richtlijn Domus Medica

Michels J et al. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Orale anticoagulatietherapie door de huisarts . Huisarts Nu. Februari 2010;39:S1-S36.

Orale anticoagulatietherapie met vitamine K-antagonisten (VKA) is in België meestal een taak voor de huisarts (in tegenstelling tot b.v. Nederland, waar gespecialiseerde verpleegkundigen er hun werk van maken).

De INR-regeling in ons land is suboptimaal i.v.m. andere studies; slechts 66% van de patiënten heeft op elk willekeurig ogenblik een waarde die minder dan 0.75 punten afwijkt van de streefwaarde. Dat wil zeggen dat gemiddeld 1 op 3 controles afwijkend is, terwijl het eigenlijk eerder 1 op 5 zou moeten zijn.

Deze richtlijn bespreekt ook in detail het gebruik van bridging met laagmoleculaire gewichtsheparines (LMGH) bij heelkundige ingrepen; dit zullen we in dit artikel niet bespreken.

Warfarine is de eerste keuze

Op de Belgische markt zijn drie VKA beschikbaar:

• Warfarine (Marevan®, 5mg)
• Fenprocoumon (Marcoumar®, 3mg)
• Acenocoumarol (Sintrom®, 1mg en 4mg)

Er is geen formeel klinisch bewijs van superioriteit van één VKA tegenover een ander. Toch is er een sterke aanbeveling om warfarine te gebruiken:

Werk verder met eerder opgestarte acenocoumarol (Sintrom®) of fenprocoumon (Marcoumar®) wanneer hiermee goede INR waarden bereikt worden.

Schakel over van acenocoumarol (Sintrom®) of fenprocoumon (Marcoumar®) naar warfarine (Marevan®) na verplicht staken (b.v. in geval van operatie, totale ontregeling) van de behandeling met VKA. Start dan warfarine op, zoals beschreven in deze aanbeveling.

Patiënten onder acenocoumarol zijn een kleiner deel van de tijd in de therapeutische range (TTR). Maar het belangrijkste argument is de onderbouwing; warfarine wordt gebruikt in de Angelsaksische wereld waar de meeste studies plaatsvonden, en is dus het meest evidence based. Daarnaast is het belangrijkste verschil tussen de VKA hun halfwaardetijd:

• Warfarine: 40 uur (20-60), uitgewerkt na 3 tot 5 dagen
• Acenocoumarol: 8 tot 11 uur, uitgewerkt na 2 dagen
• Fenprocoumon: 4-7 dagen, uitgewerkt na 7-14 dagen

Waaraan denken voor opstarten?

Volgende overwegingen komen aan bod:

Start geen warfarine op bij een patiënt met een ernstig bloedingsrisico of recente ernstige bloeding (b.v. hersenbloeding) of bij een absolute contra-indicatie (b.v. zwangerschap).

Ga na of er interagerende comedicatie is.

Een bloedonderzoek met bepaling van INR, hemoglobine, trombocyten, witte bloedcellen, nierfunctie- en levertests kan nuttig zijn vooraleer een behandeling met warfarine op te starten.

Leg voor de start van de antistolling de indicatie, INR-streefwaarde en duur van behandeling duidelijk vast en bevraag/zoek naar mogelijke interfererende pathologie. Noteer alles in het medisch dossier.

Informeer de patiënt adequaat over alle aspecten van de behandeling. Start niet op bij onvoldoende medewerking of discipline. Maak gebruik van folders, geef informatie over de patiëntenvereniging.

Interessant is vooral de lijst van relevante relatieve contraindicaties in de huisartsenpraktijk:

bloedend gastro-intestinale ulcus en ulcerohemorragische rectocolitis;

diabetische of hypertensieve retinopathie met fundusbloeding;

onvoldoende geregelde hypertensie (>110 mmHg diastolisch en >200 mmHg systolisch);

chronische alcoholabusus, leveraandoeningen en leverstuwing door hartfalen

ernstige bloedarmoede;

vergevorderde kanker;

verhoogde bloedingsneiging (bij trombocytopenie <100 000/μL);

ernstige nierinsufficiëntie: creatinine >2,26 mg/dl;

cognitieve problemen, dementie, doofheid en taalproblemen (multiculturele samenleving) waardoor onbekwaamheid tot begrijpen en aanvaarden van de noodzakelijke INR-controles;

frequent vallen (schedeltrauma);

gebruik van NSAID’s.

Verderop in de richtlijn wordt er op gewezen dat leeftijd op zich géén contraindicatie is voor VKA. Ouderen hebben meer voordeel van VKA tegenover aspirine, en clinici schatten het bloedingsrisico vaker hoger in dan het risico op een beroerte.

De richtlijn dringt er ook op aan voldoende informatie te geven over o.a. de noodzaak tot frequentere controles bij ziektetoestanden, de interacties met medicatie, voeding en alcohol en de noodzaak tot controles bij (lange) reizen. Voeding die veel vitamine K bevat is o.a. soja-olie en spruitjes.

Hoe opstarten?

Als uiteindelijk besloten wordt om te starten met anticoagulatie, wordt het volgende aanbevolen:

Start laag moleculaire gewichtheparines (LMGH) op bij sterk klinisch vermoeden of diagnose van DVT of longembolie.

Start tevens warfarine op nadat de diagnose van DVT of longembolie objectief is bevestigd en geef verder LMGH.

LMGH worden gedurende minstens vijf dagen subcutaan in therapeutische dosis toegediend (1 of 2 toedieningen per dag) tot de INR binnen het therapeutische bereik ligt (= gemeten op basis van twee INR-bepalingen met een interval van ongeveer 24 uur). Stop daarna de LMGH en zet de behandeling
met warfarine voort.

Deze richtlijnen worden in de praktijk vaak niet strikt genoeg gevolgd. Nochtans is het belangrijk om warfarine-gemedieerde huidnecrose te voorkomen. Deze ernstige complicatie wordt vaak verward met een bloedingscomplicatie. Ze is het gevolg van de remming van vitamine K-afhankelijke antistollingsfactoren (zoals proteïne C en S) die een kortere halfwaardetijd hebben dan protrombine, waardoor bij opstarten tijdelijk een hypercoagulatoire status kan ontstaan (vooral bij té hoge startdoses).

	Dag	INR	Dosis warfarine (mg)
	1	<1.5	10
	2	<1.8	10
		1.8-2.0	5
		2.1-3.0	2,5
		>3.0	0
	3	<1.6	15
		1.6-2.0	10
		2.1-3.0	5
		3.1-3.5	2,5
		>3.5	0
	4	<1.6	15
		1.6-2.0	10
		2.1-2.5	7,5
		2.6-3.0	5
		3.1-3.5	2,5
		>3.5	0

De startdosis bedraag 5 mg (1 tablet) gedurende de eerste 2 dagen, ofwel 2.5mg (een halve tablet) bij ouderen, patiënten met een hoog bloedingsrisico, met leverinsufficiëntie, hartfalen, een kunsthartklep, of een lichaamsgewicht <50 kg. Het voordeel van warfarine te gebruiken is eveneens dat er specifieke tabellen bestaan waarmee men de dosis op de derde dag na opstarten kan bepalen.

Warfarine wordt best ’s avonds ingenomen, zodat de INR-controles ’s morgens kunnen worden afgeprikt en de volgende avonddosis zo nodig kan worden aangepast. Dit is echter vooral een praktische overweging.

Indicaties en streefwaarden

De indicatiestelling voor VKA wordt niet in extenso behandeld in deze richtlijn. Kort gezegd komt het er op neer dat ze worden gebruikt voor de behandeling van tromboëmbolieën, voor de preventie van complicaties bij voorkamerfibrillatie (zowel chronisch als paroxysmaal!) met verhoogd risico, en bij patiënten met mechanische hartkleppen.

Bij voorkamerfibrillatie wordt de CHADS²-score gebruikt. De puntentelling verloopt als volgt:

• Congestief hartfalen: 1 punt
• Hypertensie: 1 punt
• Age (leeftijd >75 jaar): 1 punt
• Diabetes mellitus: 1 punt
• Stroke (beroerte): 2 punten

Bij patiënten met score 0 wordt enkel aspirine aanbevolen, bij score 1 kan ofwel aspirine ofwel VKA gebruikt worden, en vanaf score 2 zijn VKA aangewezen.

De streefwaarde is voor de meeste indicaties 2.5, met een afwijking die 0.5 mag bedragen (dus, interval tussen 2.0 en 3.0). Voor patiënten met mechanische hartkleppen is meestal een hogere streefwaarde aanbevolen, tussen 2.5 en 3.5. Andere uitzonderingen worden vermeld in de richtlijn.

Opvolging

Het wordt aanbevolen de INR te bepalen om de 3 tot 4 dagen tot een stabiele waarde is bereikt. Nadien is controle minstens 1x/4 weken aanbevolen. Patiënten boven de 75 jaar dienen zeer frequent opgevolgd worden, zeker bij comorbiditeit en polyfarmacie. Er wordt een uitgebreide lijst voorzien van medicaties waarbij intensievere monitoring aangewezen is, of die te vermijden zijn of die een dosisaanpassing vereisen.

Wat bij afwijkende INR?

Ga eerst na of de ongewone of onverwachte INR-waarde veroorzaakt kan zijn door een niet-correcte bloedafname, een foutieve inname van medicatie, schommelingen in comorbide aandoeningen, de invloed van gelijktijdig medicatiegebruik of zelfmedicatie, wijzigingen in de voeding of inname van vitamine K-bevattende voedingssupplementen en fytotherapeutische preparaten.

De bloedafname kan verstoord worden door het niet volledig vullen van de bloedtube, een té trage bloedstroom door een dunne naald (19-22 gauge wordt aanbevolen), de arm wordt max. 1 minuut afgeklemd, en de INR-bepaling gebeurt best binnen de 6 uur na afname.

Bij afwijkende INR-waarden tussen 3.0 en 5.0 wordt een algoritme voorgesteld waarbij de dosis uit een tabel kan afgelezen worden; het komt er op neer de weekdosis met 10 à 20% te verminderen. Er is geen vergelijkend onderzoek beschikbaar over het gebruik van een algoritme ten opzichte van het intuïtief aanpassen van de dosis, hoewel het wel heel wat potentiële voordelen biedt. Belangrijk is om na een dosisaanpassing de dosis te controleren na ongeveer 1 week.

Bij een INR tussen 5.0 en 9.0 zónder significante bloeding wordt de voorkeur gegeven aan:

• het overslaan van één of twee dagdosissen,
• INR-controle om de 2 dagen, en
• herstarten aan een dosis van -30% eenmaal de INR terug 3.0 of lager is.

Alternatief kan men, bij een verhoogd bloedingsrisico (leeftijd >75 jaar, eerdere bloedingen, …), 1 à 2 mg vitamine K1 per os geven (= 1/2 tot 1 ampule pediatrische Konakion).

Bij een INR van 9.0 of meer zónder significante bloeding geeft men best 2 à 4 mg vitamine K1, met nog bijkomend 2mg indien na 24 uur de INR nog hoger is dan 5. Bij elke ernstige bloeding is een dringende ziekenhuisverwijzing nodig, ongeacht de INR-stijging.

Vaccinaties

Subcutane vaccinaties zijn veilig bij patiënten onder VKA. Diepe intramusculaire injecties worden afgeraden wegens het risico op spierbloedingen. Intramusculaire injecties voor reizigers kunnen bij wijze van uitzondering subcutaan worden toegediend.