Gepost door: Michaël Laurent | 13 maart 2011

Eerste monoclonaal antilichaam voor lupus goedgekeurd

Navarra SV et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: 721 – 731.

Achtergrond

Systeemlupus (SLE) wordt klassiek behandeld met corticosteroïden, antimalaria-middelen, NSAIDs en immunosuppressiva zoals methotrexaat, cyclofosfamide, mycofenolaat mofetil, azathioprine en soms ciclosporine.

Ondanks de opkomst van monoclonale antilichamen die reeds worden gebruikt voor reumatoïde artritis, psoriasis, inflammatoir darmlijden, astma en in de hematologie en oncologie, is pas vorige week met belimumab de eerste monoclonale antistof voor behandeling van SLE door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd -de eerste nieuwe therapie in 57 jaar.

Belimumab (Benlysta, Lymphostat B; GlaxoSmithKline) is een volledig humane monoclonale antistof tegen B-lymfocyt stimulator (BLyS), een belangrijke groei- en overlevingsfactor voor B-lymfocyten (die een centrale rol spelen in de pathogenese van SLE). Eerdere studies met een monoclonale anti-CD20 antistof (rituximab, Mabthera) toonden een grote respons, maar ook een groot potentieel voor neveneffecten (80% respons en 10% neveneffecten in één studie, Curr Opin Rheumatol 2005).

Methode

Een fase 2 studie over belimumab toonde geen duidelijk effect op de SLE disease activity index (SLEDAI). De BLISS 52 studie is de eerste fase 3 studie (die parallel liep met de BLISS-76 studie) waarbij 867 patiënten met ANF-positieve an actieve SLE in Latijns Amerika, Oost-Azië en Oost-Europa werden gerandomizeerd tussen belimumab 1 mg/kg, 10 mg/kg of placebo, om de 28 dagen.

Het betrof een gewijzigde intention to treat analyse over 52 weken en het (door de FDA goedgekeurde) primair eindpunt was een samenstelling van:

  • een reductie van ≥4 punten in de SELENA-SLEDAI score, (een maat voor beterschap)
  • geen nieuwe orgaanaantasting of ziekteprogressie via de BILAG score (een maat voor achteruitgang)
  • geen toename in de beoordeling van ziekteactiviteit door de arts (een maat voor gezond boerenverstand en klinische zinvolheid)

Dit eindpunt werd uit de fase 2 studie afgeleid en de systeemlupus responder index (SRI) genoemd (Arthritis Rheum 2009). Patiënten met lupus nefritis of centraal zenuwstelsel aantasting werden uitgesloten en er werden belangrijke restrictief geplaatst op concomitant gebruik van allerlei immunosuppresiva en zelfs statines en ACE-inhibitoren waarvan de dosis niet mocht gewijzigd worden, vooral naar het einde van de studie toe.

Resultaten

De SRI bedroeg 51% in de arm met 1 mg/kg belimumab (P=0.01), 58% met 10 mg/kg (P<0.001), en 44% met placebo. Verbetering in de SELENA-SLEDAI waren zeer gelijkaardig.

Met de hogere dosis was er ook een significant verschil in personen zonder toegenomen orgaanaantasting (81% met 10 mg/kg, vs 73% met placebo, P=0.02). Het aantal patiënten zonder achteruitgang van de ziekteactiviteit zoals beoordeeld door de arts bedroeg 79% met de lagere dosis, 80% met de hogere dosis en 69% met placebo (P = 0.008 en 0.005 respectievelijk).

Er was ook een beterschap in levenskwaliteit, biochemische merkers zoals complementverbruik, en een lager verbruik van corticosteroïden.

Er was geen verhoogd risico op ernstige infecties met belimumab tegenover placebo, en ernstige infusiereacties kwamen voor in <1% van de gevallen (voorbereiding met een antihistaminicum wordt aangeraden). Nochtans meldt de FDA dat er in de klinische studies met belimumab een verhoging was van het veiligheidseindpunt van overlijdens en ernstige infecties.

Er werd geen significant voordeel aangetoond in patiënten van Afrikaanse origine doch deze subgroep was té klein om een effect te beoordelen, en de FDA heeft de firma gevraagd een bijkomende studie in deze populatie te laten uitvoeren.

BESLUIT:

Belimumab is een nieuwe waardevolle toevoeging aan ons therapeutisch arsenaal voor patiënten met ernstige, seroactieve SLE, hoewel het effect in deze studie matig was en er een reëel risico is op complicaties door de immunosuppressie. De methodologie werd zo aangepast (qua eindpunten en gelijktijdig gebruik van andere therapieën) dat de kans op een positief resultaat gemaximaliseerd werd (wat je kan interpreteren als een sterkte of een zwakte van deze studie). Verder onderzoek moet uitwijzen wat de exacte plaats in de kliniek zal zijn en of belimumab effectief is in bredere populaties (o.a. van Afrikaanse origine) en bij meer ernstige ziekte zoals lupus nefritis.

Advertenties

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Categorieën

%d bloggers liken dit: